Nature double de la réponse intégrée au stress mitochondrial : interrupteurs moléculaires de la protection à la pathologie

Contexte : La réponse intégrée au stress mitochondrial (ISR) représente un mécanisme d'adaptation cellulaire fondamental avec des rôles à la fois protecteurs et pathologiques. Nous avons analysé de manière critique la littérature actuelle sur les mécanismes de l'ISR, en nous concentrant sur les récentes évolutions de paradigme, y compris la découverte en 2020 de l'axe OMA1-DELE1-HRI, les controverses émergentes concernant les schémas d'activation dépendants du contexte et les échecs des essais cliniques de janvier 2025 qui ont remodelé le paysage thérapeutique. Méthodes : Nous avons revu la littérature récente (2020-2025) examinant les mécanismes de l'ISR, les essais cliniques et les développements thérapeutiques à travers des recherches complètes dans les bases de données. Résultats : Le domaine a évolué de modèles de voies linéaires simples à la reconnaissance de réseaux complexes et dépendants du contexte. Les découvertes récentes révèlent que les mécanismes d'activation de l'ISR varient considérablement en fonction de l'état métabolique cellulaire, avec des voies distinctes opérant dans les cellules proliférantes par rapport aux cellules différenciées. Le phénotype “microglie sombre” dans la neurodégénérescence et les interrupteurs apoptotiques médiés par DR5 illustrent les manifestations pathologiques de l'ISR, tandis que les réponses adaptatives comprennent le reprogrammation métabolique et l'amélioration du contrôle de qualité. Conclusions : Les échecs de 2025 de DNL343 et ABBV-CLS-7262 dans les essais sur la SLA soulignent la nécessité d'approches de médecine de précision qui tiennent compte des fonctions de l'ISR dépendantes du contexte, de la dynamique temporelle et des mécanismes spécifiques à la maladie.