Les altérations connectomiques et comportementales dans la déficience en transporteur de créatine sont partiellement normalisées par la thérapie génique

Résumé La déficience en transporteur de créatine (DTC) est un trouble lié à l'X dû à la perte du gène SLC6A8 et se manifestant par une faible créatine cérébrale, un handicap intellectuel, un comportement autistique et des convulsions. Aucun traitement n'est encore disponible pour la DTC, et peu de choses sont connues sur les altérations des circuits cérébraux sous-jacentes à ses endophénotypes pathologiques. Ici, nous avons suivi les dysfonctionnements des réseaux cérébraux et du comportement dans un modèle murin de DTC à deux stades de progression de la maladie. Le mapping par IRMf a révélé une perturbation généralisée de la connectivité cérébrale chez les souris Slc6a8-KO, avec une hypoconnectivité somatomotrice robuste chez les animaux juvéniles, et des altérations corticales et sous-corticales plus faibles et plus focales à l'âge adulte. Notamment, l'expression médiée par AAV périnatale de SLC6A8 humain chez les souris Slc6a8-KO a fortement prévenu l'hypoconnectivité juvénile par IRMf, un effet accompagné de la régression de multiples phénotypes pertinents sur le plan translationnel, notamment une réduction des mouvements stéréotypés, une amélioration de la mémoire déclarative et une augmentation du poids corporel, tous perdurant à l'âge adulte. Cependant, les déficits cognitifs précoces, les altérations de la mémoire de travail et l'hypoconnectivité résiduelle par IRMf chez les souris adultes n'ont pas été atténués par la thérapie génique. De plus, des altérations cognitives significatives ont été observées chez les souris WT recevant une thérapie génique, soulignant un effet potentiel néfaste de l'expression ectopique de SLC6A8 dans les circuits cérébraux sains. Enfin, la modélisation multivariée chez les souris adultes a révélé un réseau du front basal dont l'activité était associée à la performance comportementale et modulée par les niveaux de créatine cérébrale. Cette relation cerveau-comportement était perturbée chez les souris Slc6a8-KO. Nos résultats documentent une perturbation robuste du réseau dans la DTC et montrent que la pathologie de la DTC peut être partiellement atténuée par l'expression génétique périnatale de SLC6A8, fournissant une base pour le développement futur de thérapies expérimentales pour ce trouble génétique.