La maladie en rechute/résistante (R/R) constitue un obstacle majeur à la survie à long terme des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) traités par une chimiothérapie intensive à base de cytarabine (AraC). Le traitement de sauvetage de la LMA R/R avec venetoclax (VEN) + azacitidine (AZA) entraîne des taux de réponse globaux compris entre 20 % et 60 %, et les réponses ne sont pas durables, mettant en évidence le besoin de nouvelles thérapies. Ici, nous rapportons une signalisation mTORC1 élevée dans des lignées cellulaires de LMA résistantes à l'AraC, dans des échantillons de patients atteints de LMA primaires et dans des cellules de LMA dérivées de xénogreffes de patients (PDX) issues de patients en rechute après chimiothérapie. L'inhibiteur de CDK9 AZD4573 supprime la signalisation mTORC1 et régule à la baisse c-MYC et MCL-1, induisant la mort cellulaire des LMA résistantes à l'AraC. AZD4573 en combinaison avec VEN + AZA augmente significativement la mort cellulaire des LMA par rapport à n'importe quelle des combinaisons à deux médicaments et supprime les cellules progénitrices de LMA tout en épargnant les cellules progénitrices hématopoïétiques normales. L'efficacité de cette combinaison triple reste même avec une réduction de 10 fois de la concentration de VEN. Les rôles de MCL-1 et c-MYC dans la combinaison de trois médicaments ont été confirmés par knockdown. Cette étude démontre qu'AZD4573 améliore l'activité de VEN + AZA contre la LMA résistante à l'AraC en régulant à la baisse c-MYC et MCL-1 et, dans une moindre mesure, la respiration cellulaire.
Wu et al. (Tue,) ont étudié cette question.
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