Les chimères ciblant la protéolyse (PROTACs) offrent une approche thérapeutique prometteuse en exploitant le système ubiquitine-protéasome (UPS) pour dégrader les protéines cibles. Ces molécules hétérobifunctionnelles se composent d'un ligand protéine cible, d'un ligand E3 ligase et d'un linker. Parmi les ligands E3 ligase limités disponibles, les ligands cereblon (CRBN) sont les plus utilisés. Cependant, la stabilité et la racémisation des ligands CRBN chiraux actuels posent des défis pour le développement de thérapies PROTAC recrutant CRBN. Dans ce document, une bibliothèque de PROTAC partielle est rapportée, incorporant un motif aldéhyde et divers linkers dans des ligands dihydro-uracile phénylique CRBN achiraux précédemment développés, qui offrent une stabilité améliorée et éliminent les problèmes de racémisation. Cette bibliothèque permet la génération rapide de PROTACs pleinement fonctionnels ciblant la kinases de tyrosine de Bruton's (BTK) en couplant le motif aldéhyde avec un ligand BTK contenant de l'hydrazide. Le criblage initial par essai HiBiT (Promega) identifie neuf hits capables de dégradations significatives de BTK, le composé B1 émergeant comme le dégradateur le plus puissant. Un bioisostère amide stable, AM-B1, est ensuite développé, induisant une antiprolifération significative et une dégradation de BTK. Des études mécanistiques confirment la dégradation de BTK via l'UPS. Cette étude met en évidence le développement d'une bibliothèque de PROTAC partielle basée sur CRBN achiral et démontre une stratégie en deux étapes pour le développement rapide de PROTAC contre BTK.
Almodóvar‐Rivera et al. (Mer,) ont étudié cette question.
Synapse has enriched 5 closely related papers on similar clinical questions. Consider them for comparative context: