Contexte La déficience en alpha-1 antitrypsine (AATD) est un trouble génétique qui provoque un emphysème par manque de la sérine protéase anti-protéase AAT, entraînant un déséquilibre entre protéase et anti-protéase. La thérapie intraveineuse hebdomadaire d'AAT (augmentation) est le seul traitement spécifique disponible. L'alvelestat est un inhibiteur oral de l'élastase des neutrophiles (NE) en développement comme approche novatrice pour le traitement de l'AATD. Ici, nous avons testé la sécurité et l'efficacité mécanistique de l'alvelestat dans l'AATD sévère. Méthodes Nous avons mené deux essais complémentaires, en double aveugle, randomisés, contrôlés par placebo, de 12 semaines, incorporant deux doses d'alvelestat dans l'AATD. ATALANTa a étudié 120 mg deux fois par jour, incluant un sous-ensemble de participants recevant également une augmentation ; ASTRAEUS a testé 120 mg et 240 mg deux fois par jour sans augmentation. Les critères d'évaluation principaux et secondaires étaient le changement dans le NE sanguin (la cible présumée) et son activité dans l'AATD (Aα-Val 360 et désmosine/isodésmosine) ainsi que la sécurité et la tolérabilité. Résultats Nous avons inclus 161 participants (63 dans ATALANTa et 98 dans ASTRAEUS). Le NE sanguin a été significativement supprimé dans les deux études à deux doses, avec le plus grand effet (>90 % de suppression) à la dose de 240 mg BID. Il n'y avait aucun effet de 120 mg sur les biomarqueurs d'activité de la maladie, tandis que la dose de 240 mg a démontré une réduction significative d'Aα-Val 360 et de désmosine. L'événement indésirable le plus courant était des maux de tête, en particulier à la dose de 240 mg. Aucun signal de sécurité préoccupant n'a été détecté. Conclusions L'alvelestat a efficacement supprimé le NE et son activité à deux doses, mais seule la dose de 240 mg deux fois par jour a démontré une efficacité pertinente par rapport au placebo sur les biomarqueurs d'activité de la maladie avec un profil de sécurité favorable. Ces résultats soutiennent la progression de la dose de 240 mg deux fois par jour vers une étude sur critères d'évaluation clinique.
Wells et al. (jeu,) ont étudié cette question.