Résumé Pour maintenir l'homéostasie métabolique, les enzymes doivent s'adapter à des niveaux de nutriments fluctuants par des mécanismes au-delà de l'expression génique. Ici, nous démontrons que la glutamine synthétase humaine (GS) peut se polymériser de manière réversible en filaments aidés par un site de liaison composite formé à l'interface des filaments par le produit, la glutamine. La microscopie électronique cryogénique à temps résolu (cryo-EM) confirme que la liaison de la glutamine stabilise ces filaments, qui à leur tour présentent une spécificité catalytique réduite pour l'ammoniac à des concentrations physiologiques. Cette inhibition semble induite par un changement conformational qui remodèle l'ensemble des boucles du site actif contrôlant l'entrée du substrat. Le raffinement de l'ensemble métadynamique a révélé une plage conformationnelle >10 Å pour la boucle du site actif et que la boucle est stabilisée par des contacts transitoires. Ce désordre est significatif, car nous montrons que les contacts transitoires qui stabilisent cette boucle dans une conformation fermée sont essentiels pour la catalyse à la fois in vitro et dans les cellules. Nous proposons que la formation de filaments de GS constitue un mécanisme de rétroaction négative, liant directement la concentration de produit au remodelage structural et fonctionnel de l'enzyme.
Greene et al. (Jeudi) ont étudié cette question.