Origines évolutives et innovations sculptant le complexe enzymatique PRPS des mammifères

Résumé La phosphoribosyl pyrophosphate synthétase (PRPS) conduit une réaction de point de blocage reliant le métabolisme central du carbone et les voies de production de nucléotides, ce qui la rend essentielle à la vie 1,2. Ici, nous montrons que la présence de plusieurs gènes codant pour la PRPS est une caractéristique emblématique des eucaryotes, et nous retracons les origines évolutives et définissons les fonctions individuelles de chacun des cinq homologies PRPS mammifères - trois isoenzymes (une restreinte aux testicules) 3,4 et deux protéines associées non enzymatiques (APs) 5,6 - que nous démontrons fonctionner ensemble comme un complexe de poids moléculaire élevé capable d'atteindre une gamme hétérogène de configurations multimeriques fonctionnelles. En utilisant un répertoire de clones de fibroblastes isogéniques dans tous les états d'assemblage individuels ou combinatoires viables, nous définissons les interactions préférentielles entre sous-unités, et nous montrons que les cellules manquant de PRPS2, PRPSAP1 et PRPSAP2 transforment la PRPS1 en assemblages homo-oligomériques aberrants avec un flux métabolique réduit et une capacité proliférative altérée. Nous démontrons comment de nombreuses innovations évolutives dans les gènes duplicés ont créé des rôles spécialisés pour les membres individuels du complexe et identifions des mécanismes de contrôle translationnel qui permettent une régulation fine de l'assemblage et de l'activité de la PRPS, fournissant des indices sur les pressions de sélection positives et négatives qui facilitent la flexibilité métabolique et la spécialisation des tissus chez les formes de vie avancées. Collectivement, notre étude démontre comment l'évolution a transformé un seul gène PRPS en un complexe multimerique doté de caractéristiques fonctionnelles et régulatrices qui gouvernent la biochimie cellulaire.