Expansion d'une signature génique de la crête neurale suite à l'expression ectopique de MYCN dans des cellules de lignage sympatho-surrénal in vivo

Les cellules de la crête neurale (NCC) sont des cellules souches migratoires multipotentes qui proviennent du tube neural durant l'embryogenèse des vertébrés. Les NCC donnent naissance à une variété de types cellulaires dans l'organisme en développement, y compris des neurones et des cellules gliales du système nerveux sympathique. Il a été suggéré qu'un échec dans la différenciation correcte des NCC conduit à plusieurs maladies, y compris le neuroblastome (NB). Lors du développement normal des NCC, MYCN est exprimé de manière transitoire pour promouvoir la migration des NCC, et sa régulation à la baisse précède la différenciation neuronale. La surexpression de MYCN a été liée à une progression de NB à haut risque et agressive. Pour cette raison, comprendre l'effet que la surexpression de cet oncogène a sur le développement des progéniteurs sympatho-surrénaux dérivés des NCC (SAP), qui donnent ensuite naissance aux nerfs sympathiques, aidera à élucider les mécanismes de développement qui pourraient préparer l'apparition du NB. Ici, nous avons trouvé que la surexpression de EGFP-MYCN humain dans des cellules de lignage SAP de poisson zèbre a entraîné la formation transitoire d'une population anormale de SAP, qui affichait une expression expansive et élevée des marqueurs de NCC tout en co-exprimant paradoxalement des marqueurs de différenciation SAP et neuronale. La signature aberrante des NCC a été corroborée par une imagerie confocale en temps réel in vivo chez les larves de poisson zèbre, révélant une expansion transitoire de l'expression du rapporteur sox10 dans les SAP surexprimant MYCN durant les premières étapes du développement des SAP. Dans ces cellules SAP surexprimant anormalement MYCN, nous avons également trouvé des preuves d'une activité réduite de signalisation BMP, indiquant que la disruption de la signalisation BMP se produit suite à une expression élevée de MYCN. De plus, nous avons découvert que l'inhibition pharmacologique de la signalisation BMP suffisait à créer une signature génique aberrante de NCC dans des cellules SAP, phénotypant la surexpression de MYCN. Ensemble, nos résultats suggèrent que la surexpression de MYCN dans les SAP perturbe leur différenciation en suscitant des programmes d'expression génique anormaux des NCC et en atténuant la réponse de signalisation BMP, ayant des implications développementales pour la préparation du NB in vivo.