Le blocage de la traduction de NRF2 par l'inhibition de l'initiation dépendante de la coiffe sensibilise les cellules lymphomateuses à la ferroptose et à l'immunothérapie CAR-T

Les cancers cooptent les voies de réponse au stress pour induire l'oncogenèse, esquiver la surveillance immunitaire et résister aux thérapies cytotoxiques. Plusieurs de ces voies offrent une protection contre la ferroptose, mort cellulaire oxydative médiée par le fer. Ici, nous avons trouvé une sensibilisation dramatique à la ferroptose suite à la perturbation de la traduction dépendante de la coiffe dans le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL). Plus précisément, les inhibiteurs rocaglates de l'hélicase ARN eIF4A1 ont synergisé avec des inducteurs pharmacologiques de ferroptose, entraînant un effondrement de la production de glutathion qui protège les acides gras polyinsaturés de l'oxydation ferroptotique. Ces effets se produisent malgré une régulation à la hausse initiale de facteurs protecteurs spécifiques. Nous constatons que la traduction perdue de NRF2, régulateur maître oncogénique de l'expression des gènes antioxydants, est une conséquence clé de l'inhibition de l'eIF4A1. In vivo, la combinaison du rocaglate clinique zotatifin avec un inducteur de ferroptose pharmacologiquement optimisé a éradiqué les xénogreffes dérivées de patients atteints de DLBCL. De plus, nous avons constaté que l'exposition préalable au zotatifin sensibilisait le DLBCL aux cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR-19) dirigées contre CD19. La perturbation translationnelle offre donc de nouvelles opportunités pour tirer parti des impacts thérapeutiques des inducteurs de ferroptose, y compris les immunothérapies cytotoxiques.