Une plateforme de criblage virtuel accélérée par intelligence artificielle pour la découverte de médicaments

Résumé Le criblage virtuel basé sur la structure est un outil clé dans la découverte précoce de médicaments, avec un intérêt croissant pour le criblage de bibliothèques de composés chimiques pouvant atteindre plusieurs milliards. Cependant, le succès du criblage virtuel dépend de manière cruciale de la précision de la pose de liaison et de l'affinité de liaison prédites par le docking computationnel. Ici, nous développons une méthode de criblage virtuel basée sur la structure, RosettaVS, pour prédire les poses de docking et les affinités de liaison. Notre approche surpasse d'autres méthodes à la pointe de la technologie sur une large gamme de critères d'évaluation, en partie grâce à notre capacité à modéliser la flexibilité du récepteur. Nous incorporons cela dans une nouvelle plateforme de criblage virtuel accélérée par intelligence artificielle et open-source pour la découverte de médicaments. En utilisant cette plateforme, nous cribons des bibliothèques de plusieurs milliards de composés contre deux cibles non liées, une ligase d'ubiquitine ciblée KLHDC2 et le canal sodium à potentiel dépendant humain Na V 1.7. Pour les deux cibles, nous découvrons des composés actifs, y compris sept hits (taux de succès de 14 %) pour KLHDC2 et quatre hits (taux de succès de 44 %) pour Na V 1.7, tous avec des affinités de liaison à un chiffre micromolaire. Le criblage dans les deux cas est complété en moins de sept jours. Enfin, une structure cristallographique aux rayons X à haute résolution valide la pose de docking prédite pour le complexe ligand KLHDC2, démontrant l'efficacité de notre méthode dans la découverte de leads.