Modèles structurels de l'ensemble du transporteur humain de norepinéphrine révèlent les sites allostériques et le mécanisme de liaison du ligand

Le transporteur de norepinéphrine (NET) joue un rôle clé dans le recyclage de la norepinéphrine (NE) depuis la fente synaptique. Cependant, les structures faisant référence à l'hétérogénéité conformationnelle du NET durant le cycle de transport restent mal comprises. Ici, trois modèles structurels de NE liés au site orthostérique du NET dans des conformations à ouverture vers l'extérieur (OOholo), occluses vers l'extérieur (OCholo) et à ouverture vers l'intérieur (IOholo) ont été obtenus pour la première fois en utilisant les structures multistatiques du transporteur de sérotonine comme modèles et caractérisés davantage par des dynamiques moléculaires accélérées par Gauss et un recalibrage de l'énergie libre. L'analyse des structures a révélé huit sites allostériques potentiels sur les états fonctionnels spécifiques du NET. L'un des sites pharmacologiquement pertinents situé dans le vestibule extracellulaire a été davantage vérifié en simulant les comportements de liaison d'un médicament d'essai clinique χ-MrIA qui régule allostériquement le NET. Ces aperçus structurels et énergétiques du NET ont avancé notre compréhension de la recapture de NE et ont ouvert la voie à la découverte de nouvelles molécules ciblant les sites allostériques.