La régulation de l'épissage alternatif contrôlé par Ptbp1 de la kinase pyruvate musculaire par la kinases du foie b1 gouverne la plasticité des cellules musculaires lisses vasculaires in vivo

Résumé Objectifs La plasticité des cellules musculaires lisses vasculaires (VSMC) est un état dans lequel les VSMC subissent un changement phénotypique d'un phénotype contractile quiescent à d'autres phénotypes fonctionnellement distincts. Bien que des preuves émergentes suggèrent que la plasticité des VSMC joue des rôles critiques dans le développement des maladies vasculaires, peu de choses sont connues sur le déterminant clé contrôlant la plasticité et le destin des VSMC. Méthodes et résultats Nous avons découvert que la suppression spécifique des cellules musculaires lisses de Lkb1 dans les souris Lkb1flox/flox;Myh11-Cre/ERT2 induisait spontanément et progressivement une dilation aortique/artérielle, un anévrisme, une rupture et une mort prématurée. Le séquençage d'ARN à cellule unique et le traçage de lignées basé sur l'imagerie ont montré que les VSMC déficients en Lkb1 se transdifférenciaient progressivement des VSMC modifiés précoces vers des cellules de type fibroblaste et de type chondrocyte, conduisant à une ossification et à une rupture des vaisseaux sanguins. Mécaniquement, Lkb1 régule l'expression de la protéine de liaison au tractus polypyrimidine 1 (Ptbp1) et contrôle l'épissage alternatif des isoformes de la kinase pyruvate musculaire (PKM) 1 et 2. La perte de Lkb1 dans les VSMC entraîne un ratio PKM2/PKM1 accru et altère le profil métabolique en favorisant la glycolyse aérobie. Le traitement avec l'activateur de PKM2 TEPP-46 sauve la transformation des VSMC et la dilation aortique chez les souris Lkb1flox/flox;Myh11-Cre/ERT2. De plus, nous avons constaté que l'expression de Lkb1 diminuait dans les tissus d'anévrisme aortique humain par rapport aux tissus de contrôle, accompagnée de changements dans les marqueurs du destin des VSMC. Conclusion Lkb1, via sa régulation de l'épissage alternatif dépendant de Ptbp1 de PKM, maintient les VSMC dans des états contractiles en supprimant la plasticité des VSMC.