Maturation de la cathepsine L induite par l'hyperglycémie liée aux comorbidités diabétiques et à la mortalité liée à la COVID-19

Le diabète, une condition chronique répandue, augmente significativement le risque de mortalité dû à la COVID-19, mais les mécanismes sous-jacents restent énigmatiques. Des preuves émergentes impliquent la cathepsine L (CTSL) dans les complications diabétiques, notamment la néphropathie et la rétinopathie. Nos recherches antérieures ont identifié la CTSL comme une protéase clé favorisant l'infection par le SARS-CoV-2. Ici, nous démontrons des niveaux élevés de CTSL dans le sang chez les personnes diabétiques, facilitant l'infection par le SARS-CoV-2. L'hyperglycémie chronique corrèle positivement avec la concentration et l'activité de la CTSL chez les patients diabétiques, tandis que l'hyperglycémie aiguë augmente l'activité de la CTSL chez les individus en bonne santé. Des études in vitro révèlent que le glucose élevé, mais pas l'insuline, favorise l'infection par le SARS-CoV-2 dans les cellules de type sauvage, les cellules knockout de la CTSL montrant une sensibilité réduite. En utilisant des échantillons de tissus pulmonaires provenant de patients diabétiques et non diabétiques, ainsi que des souris Lepr db/db et Lepr db/+, nous illustrons une activité accrue de la CTSL chez les humains et les souris dans des conditions diabétiques. Mécaniquement, des niveaux élevés de glucose favorisent la maturation de la CTSL et sa translocation du réticulum endoplasmique (RE) vers le lysosome via l'axe RE-Golgi-lysosome. Nos résultats soulignent le rôle essentiel de la maturation de la CTSL induite par l'hyperglycémie dans les comorbidités et les complications diabétiques.