La lactylation H3K18 potentialise l'évasion immunitaire du cancer du poumon non à petites cellules

Résumé Une modification épigénétique récemment découverte, la lactylation de la lysine, contribue au développement et à la progression tumorale dans plusieurs types de cancer. En plus des effets intratumoraux, la lactylation des histones peut également médiater le remodelage du microenvironnement tumoral et l'évasion immunitaire. Dans cette étude, nous avons observé des niveaux élevés de lactylation pan-lysine et de lactylation de la lysine 18 de l'histone H3 (H3K18la) dans des tissus de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), ce qui était positivement corrélé avec un pronostic défavorable pour les patients. L'interruption de la glycolyse par le traitement au 2-déoxy-D-glucose et à l'oxamate et le silençage de la lactate déhydrogénase A et de la lactate déhydrogénase B ont réduit les niveaux de H3K18la et contourné l'évasion immunitaire des cellules NSCLC en améliorant la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+. Mécaniquement, H3K18la a directement activé la transcription de la protéine membranaire du pore 121 (POM121), ce qui a amélioré le transport nucléaire de MYC et le lien direct avec le promoteur de CD274 pour induire l'expression de PD-L1. Dans un modèle de xénogreffe de NSCLC chez la souris, une thérapie combinée avec un inhibiteur de glycolyse et un anticorps anti-PD-1 a induit la fonction des lymphocytes T CD8+ intratumoraux et a montré une forte efficacité antitumorale. Dans l'ensemble, ce travail a révélé que H3K18la potentialise l'évasion immunitaire des cellules NSCLC en activant la voie POM121/MYC/PD-L1, ce qui offre des perspectives sur le rôle des modifications post-traductionnelles dans la carcinogenèse et fournit une justification pour développer une stratégie ciblée épigénétiquement pour le traitement du NSCLC. Importance : La lactylation H3K18 soutient l'immunosuppression dans le cancer du poumon non à petites cellules en induisant POM121 pour augmenter l'activité MYC et l'expression de PD-L1, ce qui peut être inversé par le reprogrammation métabolique et le traitement d'immunothérapie.