Conjugués de Protéine-siRNA à Double Action pour la Perturbation Ciblée de l'Axe CD47-Protéine de Régulation du Signal α dans le Traitement du Cancer

Une série de succès dans les thérapies par interférence de l'ARN (RNAi) pour les maladies hépatiques utilisant des nanoparticules lipidiques et de la N-acétylgalactosamine a annoncé une ère actuelle de thérapies à base d'ARN. Cependant, des stratégies de livraison alternatives sont nécessaires pour sortir le RNAi de la zone de confort des hépatocytes. Ici, nous rapportons des conjugués SIRPα IgV/anti-CD47 siRNA (vS-siCD47) qui perturbent de manière selective et persistante l'axe antiphagocytaire CD47/SIRPα dans les tumeurs solides. La conjugaison du domaine de protéine SIRPα IgV aux siRNAs permet une approche tumorale via le transport médié par CD47 des érythrocytes, bloquant principalement l'interaction physique entre CD47 sur les cellules cancéreuses et SIRPα sur les phagocytes. Après internalisation des conjugués vS-siCD47 au sein des cellules cancéreuses, les siRNAs anti-CD47 détachés attaquent ensuite CD47 via le mécanisme RNAi. L'approche à double action du conjugué vS-siCD47 surmonte efficacement la barrière « ne manges pas » et stimule la destruction des tumeurs médiée par les phagocytes, démontrant une immunothérapie ciblée CD47 hautement sélective et puissante. Cette stratégie de livraison, employant des conjugués de protéine de domaine IgV–siRNA avec un mode de suppression ciblée dual, promet d'élargir les applications du RNAi au-delà des hépatocytes et d'avancer les immunothérapies anticancéreuses basées sur le RNAi pour les tumeurs solides.