Syndèse et tests précliniques d'un agoniste sélectif de sous-type bêta du récepteur des hormones thyroïdiennes ZTA-261

Résumé Contexte Les hormones thyroïdiennes (TH) régulent le métabolisme de base par l'intermédiaire de leurs récepteurs THRα et THRβ. TH active le métabolisme lipidique via THRβ, cependant, un excès de TH peut entraîner de la tachycardie, une perte osseuse et une déperdition musculaire par l'intermédiaire de THRα. Ces dernières années, des analogues de TH qui se lient sélectivement à THRβ ont suscité de l'intérêt en tant que nouveaux agents pour traiter la dyslipidémie et l'obésité, qui continuent de poser de grands défis à la santé publique dans le monde entier. Méthodes Nous avons développé un analogue de TH, ZTA-261, en modifiant les agonistes sélectifs existants de THRβ, GC-1 et GC-24. Pour déterminer la sélectivité de ZTA-261 pour THRβ, un essai de déplacement des TH radiomarqués in vitro a été réalisé. ZTA-261 a été injecté par voie intrapéritonéale dans un modèle murin d'obésité induite par un régime riche en graisses, et son efficacité pour réduire le poids corporel et la graisse viscérale, ainsi que pour améliorer le métabolisme lipidique a été évaluée. De plus, sa toxicité dans le foie, le cœur et les os a été évaluée. Résultats ZTA-261 est plus sélectif pour THRβ que GC-1. Bien que ZTA-261 soit moins efficace pour réduire le poids corporel et la graisse viscérale que GC-1, il est tout aussi efficace que GC-1 pour réduire les niveaux de lipides sériques et hépatiques. Ces effets sont médiés par le même chemin que celui de T3, une TH naturelle, comme en témoignent des changements similaires dans l'expression des gènes induits par TH et liés au métabolisme lipidique. La toxicité osseuse, cardiaque et hépatique de ZTA-261 est significativement inférieure à celle de GC-1. Conclusions ZTA-261, un agoniste THRβ hautement sélectif et moins toxique, a le potentiel d'être utilisé comme médicament pour traiter des maladies liées au métabolisme lipidique.