Approche basée sur l'attention pour prédire les interactions médicament-cible à travers sept superfamilles cibles

Résumé Motivation Les interactions médicament-cible (DTI) jouent un rôle pivot dans la réaffectation des médicaments et l'élucidation des mécanismes d'action des médicaments. Alors que les médicaments ciblés uniques ont démontré un succès clinique, ils présentent souvent une efficacité limitée contre les maladies complexes, telles que les cancers, dont le développement et le traitement dépendent de plusieurs processus biologiques. Par conséquent, une compréhension approfondie des cibles primaires, secondaires et même inactives devient essentielle dans la quête de traitements efficaces et sûrs pour le cancer et d'autres indications. Le protéome humain offre plus de mille cibles exploitables, pourtant la plupart des médicaments approuvés par la FDA se lient à une petite fraction de ces cibles. Résultats Cette étude introduit une méthode basée sur l'attention (appelée MMAtt-DTA) pour prédire les bioactivités médicament-cible à travers les protéines humaines au sein de sept superfamilles. Nous avons minutieusement examiné neuf ensembles de descripteurs différents pour identifier les descripteurs de signature optimaux pour prédire de nouvelles DTI. Nos résultats de test ont démontré des corrélations de Spearman dépassant 0,72 (P < 0,001) pour six des sept superfamilles. La méthode proposée a surpassé quatorze méthodes de pointe en apprentissage automatique, apprentissage en profondeur et basées sur les graphes, tout en maintenant des performances relativement élevées pour la plupart des superfamilles cibles lorsqu'elle a été testée avec des sources de données bioactives indépendantes. Nous avons validé de manière computationnelle 185 676 paires médicament-cible de ChEMBL-V33 qui n'étaient pas disponibles lors de l'entraînement du modèle, atteignant une performance raisonnable avec une corrélation de Spearman de 0,57 (P < 0,001) pour la plupart des superfamilles. Cela souligne la robustesse de la méthode proposée pour prédire de nouvelles DTI. Enfin, nous avons appliqué notre méthode pour prédire les bioactivités manquantes parmi 3492 molécules approuvées dans ChEMBL-V33, offrant un outil précieux pour faire avancer la découverte des mécanismes d'action des médicaments et la réaffectation des médicaments existants pour de nouvelles indications. Disponibilité et mise en œuvre https://github.com/AronSchulman/MMAtt-DTA.