Cibler le complexe mSWI/SNF dans les malignités induites par le facteur de transcription POU2F-POU2AF

Le complexe de facteurs de transcription POU2F3-POU2AF2/3 est le régulateur principal de la lignée des cellules tuft et du cancer du poumon à petites cellules (SCLC) de type cellules tuft. Ici, nous identifions une dépendance spécifique du sous-type moléculaire POU2F3 de SCLC (SCLC-P) à l'activité du complexe de remodelage de la chromatine switch/sucrose non fermentable (mSWI/SNF). Le traitement des cellules SCLC-P avec un dégradateur chimérique ciblant la protéolyse (PROTAC) des ATPases mSWI/SNF évacue POU2F3 et ses coactivateurs de la chromatine et atténue le signalement en aval. Les malignités des cellules B qui dépendent du cofacteur POU2F1/2, POU2AF1, sont également sensibles aux dégradateurs d'ATPase mSWI/SNF, le traitement conduisant à l'éviction de POU2AF1 et d'IRF4 de la chromatine et à une diminution du signalement d'IRF4 dans les cellules de myélome multiple. Un dégradateur d'ATPase mSWI/SNF oralement biodisponible inhibe significativement la croissance tumorale dans des modèles précliniques de SCLC-P et de myélome multiple sans signes de toxicité. Cette étude suggère que les malignités induites par POU2F-POU2AF ont une dépendance intrinsèque au complexe mSWI/SNF, représentant une vulnérabilité thérapeutique.