L'enzyme du métabolisme du NAD+ NNMT dans les fibroblastes associés au cancer stimule la progression tumorale et la résistance à l'immunothérapie en modulant les macrophages dans le cancer de la vessie urothélial.

Contexte Cette étude examine de manière globale l'association entre l'expression de la nicotinamide N-méthyltransférase (NNMT) et les résultats cliniques du cancer de la vessie urothélial (CBU), ainsi que les mécanismes moléculaires par lesquels la NNMT dans les fibroblastes associés au cancer (FAC) modifie la progression tumorale et la résistance à l'immunothérapie dans le CBU. Méthodes Des analyses transcriptomiques unicellulaires, des tests d'immunohistochimie et d'immunofluorescence ont été réalisés sur des échantillons de cancer de la vessie pour valider la relation entre l'expression de la NNMT et les résultats cliniques. Une série d'expériences, y compris des tests d'immunoprécipitation de chromatine, des essais de chromatographie liquide-couplage à la spectrométrie de masse et l'invalidation CRISPR‒Cas9 (Répétitions Palindromiques Courtes Espacées de Manière Régulière et protéine associée à CRISPR 9), ainsi que des modèles in vivo, ont été établis pour déterminer les fonctions moléculaires de la NNMT dans les FAC dans le CBU. Résultats Nous avons démontré qu'une expression élevée de l'enzyme du métabolisme du NAD+ (NAD+) NNMT dans les FAC (FAC NNMT+) était significativement associée à l'absence de réponse à l'immunothérapie par blocage de la ligand de mort programmée 1 (PD-L1) chez les patients atteints de CBU et prédisait le pronostic défavorable du CBU dans deux grandes cohortes indépendantes. Le ciblage de la NNMT à l'aide de l'inhibiteur 5-Amino-1-méthylquinolinium iodide a considérablement réduit la croissance tumorale et amélioré les effets apoptotiques de l'anticorps anti-PD-L1 dans des modèles murins de CBU. Mécaniquement, les FAC NNMT+ recrutent des macrophages associés à la tumeur via le reprogrammation épigénétique de l'amyloïde A sérique (SAA) pour stimuler la prolifération des cellules tumorales et conférer une résistance à l'immunothérapie par blocage de la mort programmée-1/PD-L1. Conclusions Les FAC NNMT+ étaient significativement associées à l'absence de réponse à l'immunothérapie par blocage de PD-L1 chez les patients atteints de CBU. Une NNMT élevée, spécifiquement dans les FAC, régule à la hausse l'expression de la SAA et améliore le recrutement et la différenciation des macrophages dans le microenvironnement tumoral, favorisant ainsi directement ou indirectement la progression tumorale et conférant une résistance aux immunothérapies dans le cancer de la vessie.