Synthèse De Novo et Élucidation Structurale des Mimes de Boucle CDR-H3

L'affinité de liaison des anticorps aux antigènes spécifiques provient d'un répertoire remarquablement large de boucles hypervariables connues sous le nom de régions déterminant la complémentarité (CDRs). Tout en reconnaissant le rôle primordial des CDRs de chaîne lourde 3 (CDR-H3) dans la maximisation de l'affinité et de la spécificité anticorps-antigène, les déterminants structurels clés responsables de leur adaptabilité à des séquences de boucles diverses, des longueurs et des structures non canonique sont jusqu'ici inconnus. Pour aborder cette question, nous avons réalisé une synthèse de novo de mimes de CDR-H3 bulgés extraits de leur contexte d'anticorps complet. Les données CD et RMN ont révélé que ces échafaudages β-hairpin autonomes stables sont bien repliés et conservent de nombreuses caractéristiques des CDR-H3 bulgés natifs dans l'eau. En particulier, le résidu de tryptophane, hautement conservé à travers les séquences de CDR-H3, a été trouvé pour étendre la base pliée de ces β-bulges grâce à une combinaison de liaisons hydrogène intramoléculaires stabilisantes et d'interactions CH/π. L'ensemble structurel conforme à nos observations RMN a exposé la nature dynamique des résidus à la base de la boucle, suggérant que les β-bulges agissent comme des charnières moléculaires connectant la tige rigide aux boucles plus flexibles des CDR-H3. Nous anticipons que cette compréhension structurelle plus approfondie des CDR-H3 posera les bases pour orienter la conception de médicaments anticorps en général et d'ingénier des échafaudages peptidiques CDR-H3 novateurs comme thérapeutiques.