Le séquençage du génome entier identifie des variants dans ANK1, LRRN1, HAS1 et d'autres gènes et régions régulatrices pour les AVC dans le diabète de type 1

Résumé Les individus avec diabète de type 1 (DT1) ont un risque d'AVC considérablement accru, avec des caractéristiques cliniques et de neuroimagerie distinctes par rapport à ceux sans diabète. En utilisant le séquençage de l'exome entier ou du génome entier de 1 051 individus atteints de DT1, nous visons à trouver des variants génomiques rares et à faible fréquence associés à l'AVC dans le DT1. Nous avons analysé le génome de manière exhaustive avec des analyses de variant unique, des analyses d'agrégat de gènes et des analyses agrégées sur des fenêtres génomiques, des amplificateurs et des promoteurs. De plus, nous avons tenté une réplication dans le DT1 en utilisant une étude d'association à l'échelle du génome (N = 3 945) et le génotypage direct (N = 3 263), ainsi que dans la population générale à partir du projet FinnGen à grande échelle et des statistiques résumées de UK Biobank. Nous avons identifié un variant rare de changement d'acide aminé sur SREBF1 associé de manière significative à l'AVC (rs114001633, p.Pro227Leu, p -value = 7,30 × 10 –8), qui s'est répliqué pour l'AVC hémorragique dans le DT1. En utilisant l'analyse d'agrégat de gènes, nous avons identifié des gènes significatifs à l'échelle de l'exome : ANK1 et LRRN1 ont affiché des preuves de réplication dans le DT1, et LRRN1, HAS1 et UACA dans la population générale (UK Biobank). De plus, nous avons effectué des analyses par fenêtres glissantes et identifié 14 fenêtres significatives à l'échelle du génome pour l'AVC sur 4q33-34.1, dont deux se sont répliquées dans le DT1, et une fenêtre génomique suggestive sur LINC01500, qui s'est répliquée dans le DT1. Enfin, nous avons identifié un promoteur TRPM2-AS associé de manière suggestive à l'AVC (p -value = 5,78 × 10 –6) avec une réplication borderline significative dans le DT1, que nous avons validée avec un essai cellulaire in vitro. En raison de la rareté des variants génétiques identifiés, une réplication future des régions génomiques représentées ici est nécessaire avec le séquençage d'individus atteints de DT1. Néanmoins, nous rapportons ici la première analyse à l'échelle du génome sur l'AVC chez des individus diabétiques.