La neuro-inflammation induite par l'isoflurane et la dérégulation de NKCC1/KCC2 entraînent des troubles cognitifs à long terme chez les souris néonatales

Résumé Contexte L'anesthésique par inhalation isoflurane est couramment utilisé en pratique clinique, en particulier dans le domaine de l'anesthésie pédiatrique. La recherche a démontré sa capacité à induire une neuro-inflammation et des troubles comportementaux à long terme ; cependant, le mécanisme sous-jacent reste mal élucidé 1. Les cotransporteurs cation-chlorure Na + –K + –2Cl − –1 (NKCC1) et K + –2Cl − –2 (KCC2) jouent un rôle central dans la régulation des réponses neuronales à l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) 2. Les déséquilibres de NKCC1/KCC2 peuvent perturber la neurotransmission du GABA, conduisant potentiellement à une hyperexcitabilité des circuits neuronaux et à une réduction de l'inhibition suite à une exposition néonatale à l'anesthésie 3. Par conséquent, cette étude postule que les anesthésiques ont le potentiel de déréguler NKCC1 et/ou KCC2 au cours du développement cérébral. Méthodes Nous avons administré une anesthésie à l'isoflurane à 1,5 % à des rats néonatals pendant une durée de 4 h au jour postnatal 7 (PND7). Les niveaux d'anxiété ont été évalués à l'aide du test du champ ouvert à PND28, tandis que la fonction cognitive a été évaluée à l'aide du test du labyrinthe aquatique de Morris entre PND31 et PND34. Les taux de protéines de NKCC1, KCC2, BDNF et d'ERK phosphorylée (P-ERK) dans l'hippocampe ont été mesurés par analyse par Western blot. Les cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IL-6 et TNF-α ont été quantifiées par ELISA. Résultats Nous avons observé une diminution des trajectoires de locomotion au sein de la région centrale et une distance totale significativement plus courte dans le groupe ISO par rapport aux ratons CON, indiquant que l'isoflurane induit un comportement de type anxieux. Dans le test du labyrinthe aquatique de Morris (MWM), les rats exposés à l'isoflurane ont présenté une latence d'échappement prolongée pour atteindre la plateforme. De plus, l'administration d'isoflurane a entraîné une réduction du temps passé à traverser dans l'expérience MWM à PND34, suggérant une altération à long terme de la fonction mnésique. Par ailleurs, nous avons constaté que l'isoflurane déclenchait l'activation des cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IL-6 et TNF-α ; diminuait l'expression de KCC2/BDNF/P-ERK ; et augmentait le ratio NKCC1/KCC2 dans l'hippocampe des rats à PND7. La bumétadine (inhibiteur spécifique de NKCC1) a inversé les dommages cognitifs et les troubles affectifs induits par l'isoflurane chez les rats néonatals en inhibant l'activation du TNF-α, en normalisant les niveaux d'IL-6 et d'IL-1β, en restaurant les niveaux d'expression de KCC2 ainsi que les voies de signalisation de BDNF et d'ERK. Sur la base de ces résultats, on peut émettre l'hypothèse que BDNF, P-ERK, IL-1β, IL-6 et TNF - α pourraient agir en aval de la voie NKCC1/KCC2. Conclusions Nos résultats démontrent que l'administration d'isoflurane chez les rats néonatals entraîne des déficits cognitifs persistants par le biais d'une dérégulation des cotransporteurs cation-chlorure NKCC1 et KCC2, des protéines BDNF, p-ERK, ainsi que des processus neuro-inflammatoires.