Résultats de la phase 1 de l'inhibiteur WEE1, azenosertib, en combinaison avec la gemcitabine (gem) chez des patients adultes et pédiatriques (pts) atteints d'ostéosarcome en rechute ou réfractaire (R/R).

11525 Contexte : Les patients avec ostéosarcome R/R ont de mauvais résultats avec une survie sans événement (EFS) historique de ~12 % après un traitement par thérapie de sauvetage (Lagmay et al, 2016). Azenosertib est un inhibiteur WEE1 hautement sélectif qui incite les cellules cancéreuses à accélérer à travers les points de contrôle G1/S et G2/M sans réparer l'ADN endommagé, provoquant une catastrophe mitotique et la mort cellulaire. Azenosertib a montré une synergie significative avec gem dans des modèles non cliniques. L'objectif de cette étude était d'évaluer la sécurité et la tolérabilité, de déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et d'évaluer l'activité anticancéreuse chez des pts atteints d'ostéosarcome R/R recevant C et gem. Méthodes : Cette étude de recherche de dose (NCT04833582) a évalué azenosertib + gem chez des pts âgés de ≥12 ans en utilisant un design standard 3+3. La MTD a été définie comme le niveau de dose avec des événements indésirables présélectionnés (toxicités limitant la dose DLT) se produisant à un taux <33 %. Le critère principal d'évaluation était l'incidence et la gravité des DLT dans le cycle 1. Les critères secondaires comprenaient l'incidence et la gravité des événements indésirables et l'EFS à 18 semaines selon les critères RECIST v1.1 (temps depuis le début du traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la mort pour toute cause). Les pts ont été traités à travers 5 cohortes de recherche de dose, recevant azenosertib (dose de départ 200 mg QD PO selon un programme continu) et gem (dose de départ 1000 mg/m² IV le D1 et le D8 d'un cycle de 21 jours) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Résultats : Au 30 novembre 2023, 31 pts avaient été traités. L'âge médian était de 27 ans (plage 12-76) ; 21 (68 %) pts avaient ≤39 ans. Les pts ont reçu un nombre médian de 3 (1-9) thérapies antérieures. À des doses tolérées, les événements indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥20 %) comprenaient une thrombocytopénie et une lymphopénie (33 % chacun) ; il n'y avait aucun événement de thrombocytopénie de grade 4 ni de cas de neutropénie fébrile. Les DLT comprenaient la thrombocytopénie et la toxicité gastro-intestinale. La MTD a été déterminée comme étant azenosertib 150 mg par jour sur un programme 5:2 (5 jours de traitement, 2 jours sans traitement) + gem 800 mg/m². Aucun des pts traités à la MTD (n=6) n'a nécessité de réductions de dose d'azenosertib en raison d'AEs et seulement 1 a nécessité une interruption de dose. L'EFS à 18 semaines était de 39 % (11/28) tous niveaux de dose confondus. Conclusions : Azenosertib + gem a été bien toléré à la MTD et a fourni un EFS supérieur aux cohortes de contrôle historiques de thérapie de sauvetage chez les pts atteints d'ostéosarcome R/R. La MTD de la combinaison a été bien tolérée et ces données soutiennent une enquête plus approfondie sur azenosertib avec gem chez les pts atteints d'ostéosarcome R/R dans un prochain essai de phase 2 initié par un investigateur. Informations sur l'essai clinique : NCT04833582.