Une étude de phase 1/1b, première chez l'homme, multi-parties de DF6215, un agoniste actif de l'IL-2Rα, pour enquêter sur la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité biologique et clinique chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

TPS2704 Contexte : L’IL-2 est une cytokine pléiotrope qui stimule des réponses anti-tumorales fortes en favorisant l’expansion et l’activation des cellules immunitaires cytotoxiques infiltrant les tumeurs, y compris les cellules T CD8 + et les cellules NK (1). L’aldesleukine est une rhIL-2 approuvée ; cependant, elle présente des limitations cliniques dues à sa courte demi-vie, à la nécessité de 5 jours d'hospitalisation par cycle, et à une toxicité élevée, par exemple, une toxicité liée aux cytokines, un syndrome de fuite capillaire (CLS) qui limite son utilisation aldesleukin USPI. DF6215 est une IL-2 humaine monovalente modifiée qui se lie à l'IL2R. Au niveau préclinique, l'administration de DF6215 entraîne une pharmacologie de l'IL-2 soutenue et modulée, conduisant à des effets pharmacodynamiques (PD) prolongés et à une activité anti-tumorale accrue sans observation de CLS dans des études de toxicologie murines et sur primates. En réponse aux limitations des thérapeutiques précédentes de l'IL-2, DF6215 a été conçu comme un agoniste actif de l'IL-2Rα avec une stimulation accrue de l'IL-2Rβγ pour améliorer le rapport bénéfice/risque des médicaments historiques à base d'IL-2. Un élément de conception supplémentaire est une demi-vie d'élimination prolongée due à la fusion avec Fc, permettant une réduction de la fréquence des doses. Méthodes : Il s'agit d'un essai clinique de phase 1/1b, ouvert et multi-parties, pour caractériser la sécurité initiale, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire de DF6215 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. La dose de départ de l'escalade de dose (DE) de phase 1 est de 10 ug/kg IV toutes les 2 semaines (jusqu'à 42 sujets attendus pour être recrutés), et la sécurité / PK / PD sera explorée à des doses déjà caractérisées comme sûres dans l'escalade de dose et potentiellement efficaces (maximum de 40 sujets). La phase 1b comprend un cohort d'expansion d'efficacité (EE) chez des sujets atteints de mélanome avancé qui ont reçu des agents anti-PD-1 antérieurs et, si la tumeur présente une mutation activatrice de BRAF, un inhibiteur de BRAF. Les critères d'inclusion clés incluent ≥ 18 ans ; un PS ECOG de 0 ou 1 ; une fonction organique adéquate, et des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques pour lesquelles les options de thérapie standard ont été épuisées ; et disponibilité d'une biopsie tumorale de base. Les objectifs principaux incluent la détermination de la MTD de DF6215 dans la DE et la démonstration de l'activité clinique de DF6215 dans l'EE. Les objectifs secondaires incluent l'évaluation de la sécurité et de la tolérabilité, de la pharmacocinétique, et de l'immunogénicité de DF6215. Cette étude prévoit de recruter jusqu'à 102 sujets dans environ 30 centres mondiaux aux États-Unis, en Europe, et dans les régions Asie/Pacifique, et est actuellement ouverte au recrutement. 1. Arenas-Ramirez N, et al. 2015. Trends Immunol. Informations sur l'essai clinique : NCT06108479.