Effets pro-cognitifs des dérivés de tacrine agissant comme inhibiteurs de la cholinestérase et antagonistes des récepteurs NMDA

Les options thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer sont limitées. Des composés doubles ciblant deux voies simultanément peuvent permettre un effet amélioré. L'étude se concentre sur des dérivés de tacrine inhibant l'acétylcholinestérase (AChE) et simultanément les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Des composés avec des puissances inhibitrices équilibrées pour les protéines cibles (K1578 et K1599) ou une puissance accrue pour l'AChE (K1592 et K1594) ont été étudiés pour identifier le composé pro-cognitif le plus prometteur. Leurs effets ont été étudiés dans des modèles de rats cholinergiques (induits par la scopolamine) et glutamatergiques (induits par MK-801) de déficits cognitifs dans le labyrinthe aquatique de Morris. De plus, les impacts sur la locomotion dans le champ ouvert et l'activité de l'AChE dans des structures cérébrales pertinentes ont été examinés. L'effet du composé le plus prometteur sur les récepteurs NMDA a été exploré par électrophysiologie in vitro. L'antagoniste cholinergique scopolamine a induit un déficit dans l'acquisition de la mémoire, cependant, il n'a pas été affecté par les composés, et un déficit dans l'apprentissage inversé qui a été atténué par K1578 et K1599. K1578 et K1599 ont significativement inhibé l'AChE dans le striatum, ce qui pourrait expliquer les observations comportementales. L'antagoniste glutamatergique dizocilpine (MK-801) a induit un déficit dans l'acquisition de la mémoire, qui a été atténué par K1599. K1599 a également atténué l'hyperlocomotion induite par MK-801 dans le champ ouvert. Le patch-clamp in vitro a corroboré l'effet inhibiteur sur les récepteurs NMDA associé à K1599. K1599 s'est révélé être le composé le plus prometteur, démontrant une efficacité pro-cognitive dans les deux modèles, cohérente avec l'effet double prévu. Nous concluons que la tacrine a le potentiel pour le développement de dérivés avec des effets in vivo doubles. Nos résultats ont contribué à l'élucidation des propriétés structurales et fonctionnelles des dérivés de tacrine associés à une efficacité pro-cognitive in vivo optimale.