Variantes émergentes, phénotypes uniques et signatures transcriptomiques : une étude intégrée des maladies associées à COASY

Résumé Objectif COASY, le gène codant pour l'enzyme bifonctionnelle CoA synthase, qui catalyse les deux dernières réactions de la biosynthèse cellulaire de novo du coenzyme A (CoA), a été associé à deux troubles autosomaux récessifs extrêmement rares, tels que la névropathie associée à la protéine COASY (CoPAN), une forme de neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau (NBIA), et l'hypoplasie pontocérébelleuse de type 12 (PCH12). Nous visons à élargir le spectre phénotypique et à acquérir des informations sur la pathogenèse des troubles liés à COASY. Méthodes Les patients ont été identifiés par séquençage ciblé ou séquençage d'exome. Pour déchiffrer les mécanismes moléculaires de la maladie, un séquençage d'ARN, une analyse bioénergétique et une quantification des protéines critiques ont été effectués sur des fibroblastes. Résultats Nous avons identifié cinq nouveaux individus portant des variantes inédites de COASY. Alors qu'un cas présentait des caractéristiques classiques de CoPAN, les autres affichaient des symptômes atypiques tels que surdité, troubles du langage et du spectre autistique, atrophie cérébrale et microcéphalie. Tous les patients ont souffert d'épilepsie, soulignant sa fréquence potentielle dans les troubles liés à COASY. Le profil transcriptomique des fibroblastes a révélé une expression dysrégulée dans des gènes associés à la respiration mitochondriale, aux réponses au stress oxydatif, au transport transmembranaire, à divers voies de signalisation cellulaire et à la traduction, modification et transport des protéines. L'analyse bioénergétique a révélé une consommation d'oxygène mitochondriale altérée dans les fibroblastes COASY. Malgré des niveaux de CoA totaux comparables à ceux des cellules de contrôle, les quantités de protéines 4′-phosphopantéthéinylées mitochondriales étaient significativement réduites chez les patients COASY. Interprétation Ces résultats non seulement étendent le phénotype clinique associé aux variantes COASY, mais suggèrent également un continuum entre CoPAN et PCH12. L'interaction complexe des processus cellulaires altérés et des voies de signalisation fournit des informations précieuses pour des recherches supplémentaires sur la pathogenèse des maladies associées à COASY.