Régulateurs transcriptionnels garantissant une expression génique spécifique et la prise de décision à des doses élevées de TGFβ

Résumé La signalisation TGFβ régule la progression du cancer en contrôlant la division cellulaire, la migration et la mort. Ces résultats sont médiés par des changements de l'expression génique, mais les mécanismes de prise de décision vers des destins spécifiques restent flous. Ici, nous combinons l'imagerie des facteurs de transcription SMAD, le séquençage de l'ARN à l'échelle du génome et des tests morphologiques pour lier quantitativement la signalisation, l'expression génique et les décisions de destin dans les cellules épithéliales mammaires. En adaptant des modèles cinétiques à l'échelle du génome à nos données temporelles, nous constatons que la majorité des gènes cibles de TGFβ peuvent être expliqués comme des cibles directes des facteurs de transcription SMAD, tandis que le reste montre des signes de régulation complexe, impliquant une régulation retardée et une amplification forte à des doses élevées de TGFβ. Des expériences de knockdown suivies de séquençage global de l'ARN ont révélé que des facteurs de transcription interagissent avec les SMAD dans des boucles de rétroaction pour contrôler des gènes cibles retardés et discriminant les doses, renforçant ainsi la transition épithéliale-mésenchymateuse spécifique à des doses élevées de TGFβ. Nous avons identifié des répresseurs précoces, empêchant une activation prématurée, et un activateur tardif, boostant les réponses d'expression génique pour un stimulus TGFβ suffisamment fort. Ensemble, nous présentons une vue globale de la régulation génique dépendante de TGFβ et décrivons les mécanismes de spécificité renforçant la prise de décision cellulaire.