Modélisation simple de la maladie d'Alzheimer familiale à l'aide de la technologie des organoïdes cérébraux dérivés de cellules souches pluripotentes humaines

Les organoïdes cérébraux (OC) sont les modèles in vitro les plus avancés qui ressemblent au cerveau humain. L'utilisation des OC comme modèle de la maladie d'Alzheimer (MA), ainsi que d'autres maladies cérébrales, a récemment suscité de l'attention. Cette étude visait à développer un modèle OC humain de la MA en utilisant des cellules souches pluripotentes humaines normales (hCSP) qui récapitulent les phénotypes pathologiques de la MA et à déterminer l'utilité de ce modèle pour le dépistage de médicaments. Nous avons établi des lignées de hCSP de la MA à partir de hCSP normales en introduisant des gènes portant des mutations familiales de la MA, et les OC ont été générés à l'aide de ces lignées de hCSP. Les caractéristiques pathologiques de la MA, y compris l'accumulation extensive d'amyloïde-β (Aβ), la tauopathie et la neurodégénérescence, ont été analysées à l'aide d'essai immuno-enzymatique, de coloration Amylo-Glo, de coloration au thioflavine-S, d'immunohistochimie, de coloration de Bielschowsky et d'analyse par western blot. Les OC de la MA ont présenté une accumulation extensive d'Aβ. Les niveaux de filaments hélicoïdaux appariés de tau et de dépôts argentés ressemblant à des enchevêtrements neurofibrillaires étaient fortement augmentés dans les OC de la MA. Le nombre de cellules immunoréactives à la caspase-3 clivée était significativement augmenté dans les OC de la MA. De plus, le traitement des OC de la MA avec l'inhibiteur BACE1 IV, un inhibiteur de β-sécrétase, et le composé E, un inhibiteur de γ-sécrétase, a considérablement atténué les caractéristiques pathologiques de la MA. Notre modèle récapitule efficacement la pathologie de la MA. Par conséquent, c'est une plateforme précieuse pour comprendre les mécanismes sous-jacents à la pathogenèse de la MA et peut être utilisée pour tester l'efficacité des médicaments anti-MA.