Intégration des tumeurs et de l'épithélium sain dans une approche multi-compartiment micro-physiologique pour étudier la pathophysiologie du carcinome rénal à cellules claires

Résumé L'avènement des systèmes micro-physiologiques (MPS) dans la recherche biomédicale a permis l'introduction de caractéristiques physiologiques plus complexes et pertinentes dans des modèles in vitro. La recréation de caractéristiques morphologiques complexes dans des environnements tridimensionnels peut récapituler des interactions dynamiques autrement absentes dans des modèles conventionnels. Dans cette étude, nous avons développé un modèle in vitro avancé de carcinome rénal à cellules claires (RCC) qui imite l'interaction entre les tissus rénaux sains et malins. Basé sur la plateforme TissUse Humimic, notre modèle combine des cellules épithéliales tubulaires rénales proximales saines (RPTEC) et des RCC. La co-culture de tubules RPTEC reconstruits avec des sphéroïdes RCC dans un circuit micro-perfusé fermé a entraîné des changements phénotypiques significatifs des tubules. L'expression des facteurs immunitaires a révélé que l'interleukine-8 (IL-8) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) étaient régulés à la hausse dans les cellules non malignes tandis que la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL) était régulée à la baisse à la fois dans les RCC et les RPTEC. L'analyse métabolique a montré que les RCC provoquaient un changement dans la production d'énergie des tubules RPTEC, induisant la glycolyse, dans une adaptation métabolique qui soutient probablement la croissance et l'immunogénicité des RCC. En revanche, les RCC maintenaient une activité métabolique stable, soulignant leur résilience face aux facteurs externes. L'analyse RNA-seq et le processus biologique des tubules primaires RTPTEC ont démontré que l'architecture tubulaire 3D et les conditions MPS ont ramené les cellules à un état de phosphorylation oxydative prédominant, un départ du métabolisme glycolytique observé en culture 2D. Ce modèle de co-culture dynamique de RCC approche la physiologie des tubules rénaux sains de celle des RCC, offrant de nouvelles perspectives sur les interactions tumeur-hôte. Notre approche peut montrer qu'un RCC-MPS peut élargir la complexité et l'étendue des études de pathophysiologie et de biomarqueurs dans la recherche sur le cancer du rein.