Régulation de la contractilité cardiaque et de l'hypertrophie par des nanodomaines de cGMP

Le cGMP est impliqué de manière critique dans la régulation de plusieurs événements intracellulaires dans les cardiomyocytes, qui sont cruciaux tant pour la fonction normale que pour des maladies telles que l'insuffisance cardiaque. Les phosphodiestérases (PDE), en tant qu'enzymes qui dégradent les nucléotides cycliques, peuvent être ciblées thérapeutiquement et ont été au centre des investigations car elles peuvent façonner activement les nanodomaines de cGMP subcellulaires liés aux réponses fonctionnelles. Alors que de nombreuses études se sont concentrées sur PDE5 et PDE9 comme des PDE typiques qui dégradent le cGMP, le rôle des PDE1 et PDE3 à spécificité duale en termes de régulation du cGMP a été principalement ignoré. Dans nos études récentes, nous avons examiné l'hydrolyse du cGMP par PDE1 et PDE3 et comment cela régule la contractilité et l'hypertrophie des cardiomyocytes via des nanodomaines subcellulaires en utilisant l'imagerie cellulaire en direct. Nous avons constaté que l'inhibition de PDE1 amplifie les pools de cGMP générés par la guanylate cyclase dépendante de l'oxyde nitrique mais pas par la guanylate cyclase particulaire. De plus, cela améliore la relaxation des cardiomyocytes lorsqu'il est associé à des donneurs de NO ou à des peptides natriurétique. PDE3, souvent qualifiée de PDE inhibée par le cGMP, contribue de manière substantielle à l'hydrolyse du cGMP dans ces cellules et subit une régulation post-traductionnelle lors d'une lésion ischémique, ce qui pourrait affecter le développement de l'hypertrophie cardiaque et les effets des médicaments élévateurs de cGMP.