Données d'un atlas réel de toxicité montrant que les événements indésirables des thérapies combinées résultent couramment en des interactions additives

Résumé But : Les thérapies combinées sont une approche prometteuse pour améliorer le traitement du cancer, mais il est difficile de prédire leurs événements indésirables dans un contexte réel. Conception expérimentale : Nous présentons ici une étude de preuve de concept utilisant 15 millions de dossiers patients issus du FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Les fréquences complexes des événements indésirables des médicaments ou de leurs combinaisons ont été visualisées sous forme de cartes thermiques sur une grille bidimensionnelle. Les fréquences des événements indésirables étaient représentées par des couleurs afin d'évaluer le ratio entre les effets des médicaments individuels et combinés. Pour capturer ces motifs, nous avons entraîné un autoencodeur par réseau de neurones convolutifs (CNN) en utilisant 7 300 cartes thermiques de médicaments uniques. De plus, des analyses statistiques de synergie ont été réalisées sur la base de l'indépendance BLISS ou du test χ2. Résultats : Le modèle CNN entraîné a pu décoder les motifs, montrant que les événements indésirables se produisent selon des schémas globaux plutôt qu'isolés et uniques. Ces motifs ne sont vraisemblablement pas attribuables aux symptômes de la maladie, étant donné leur contribution relativement limitée aux événements indésirables associés aux médicaments. La reconnaissance des motifs a été validée à l'aide de données d'essais cliniques de ClinicalTrials.gov et de données sur les combinaisons médicamenteuses. Nous avons examiné les interactions d'événements indésirables de 140 combinaisons médicamenteuses connues pour être évitées en clinique et avons constaté que presque toutes présentaient des interactions additives plutôt que synergiques, même après évaluation statistique. Conclusions : Notre étude fournit un cadre pour analyser les événements indésirables et suggère que les interactions médicamenteuses défavorables résultent couramment en effets additifs avec un niveau élevé de chevauchement des schémas d'événements indésirables. Ces insights issus du monde réel peuvent favoriser la mise en œuvre de nouvelles thérapies combinées en pratique clinique.