Ciblage Précis des Cellules B Spécifiques aux Autoantigènes dans la Néphrite Lupique avec des Cellules T à Récepteur Chimérique d'Autoanticorps

Malgré la thérapie conventionnelle, la néphrite lupique (NL) reste un contributeur significatif à la morbidité et à la mortalité à court et à long terme. Les anomalies des cellules B et la production d'autoanticorps contre des complexes nucléaires comme l'anti-dsDNA sont reconnues comme des acteurs clés dans la pathogenèse de la NL. Pour faire face aux défis de l'immunosuppression chronique associée aux thérapies actuelles, nous avons conçu des cellules T pour exprimer des récepteurs d'autoanticorps chimériques (DNA-CAART) afin de cibler précisément les cellules B exprimant des autoanticorps anti-dsDNA. Des cellules T de patients atteints de NL ont été transduites en utilisant six vecteurs CAAR différents en fonction de leur spécificité antigénique, y compris l'alpha-actinine, l'histone-1, le sulfate d'héparane ou C1q. La cytotoxicité, la production de cytokines et le contact intercellulaire de DNA-CAART ont été rigoureusement étudiés dans des expériences de co-culture avec des cellules B isolées de patients, positives et négatives pour l'anti-dsDNA. Les effets thérapeutiques ont été évalués à l'aide d'un organoïde immunitaire du rein en culture in vitro. Parmi les six DNA-CAART proposés, DNA4 et DNA6 ont montré une activité cytotoxique sélective supérieure contre les cellules B anti-dsDNA+. Notamment, DNA4-CAART a montré des améliorations dans la morphologie des organoïdes, l'apoptose et le processus inflammatoire en présence de cellules B anti-dsDNA+ stimulées par l'IFNα. Sur la base de ces résultats, DNA4-CAART émerge comme des candidats prometteurs pour moduler l'auto-immunité et représentent une approche nouvelle pour le traitement de la NL.