Base structure des mécanismes de régulation du Nav1.5 humain

Résumé Les canaux Nav1.5 activés par le voltage sont centraux pour la génération et la propagation des potentiels d'action cardiaques. Des aberrations dans leur fonction sont associées à un large éventail de maladies cardiaques, y compris les arythmies et l'insuffisance cardiaque. Malgré des décennies de progrès dans la biologie du Nav1.5, le manque d'informations structurelles sur les régions intracellulaires a entravé notre compréhension de ses mécanismes de régulation. Ici, nous présentons trois structures de Nav1.5 humain par cryo-EM dans des états ouverts précédemment inattendus, révélant des changements conformatiques séquentiels dans les charges de régulation des domaines de détection de voltage (VSD) et plusieurs régions intracellulaires. Bien que le canal soit dans un état ouvert, ces structures montrent le motif IFM repositionné dans le site récepteur mais non déplacé. En particulier, nos résultats structurels mettent en évidence une interaction dynamique entre le domaine C-terminal (CTD) et le linker III-IV, qui régule la conformation des VSD et l'ouverture du pore. Des études électrophysiologiques confirment que la perturbation de cette interaction entraîne une inactivation rapide du Nav1.5. Ensemble, nos études structure-fonction établissent une base pour comprendre les mécanismes de régulation du Nav1.5 et les mécanismes sous-jacents aux canalopathies liées au CTD.