Résumé CT016 : Immunomodulation du microenvironnement tumoral de l'adénocarcinome canalaire pancréatique par inhibition des histones désacétylasées : Résultats d'un essai clinique de phase 2 de l'entinostat en association avec le nivolumab

Résumé Contexte Le microenvironnement tumoral (TME) de l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDA) se caractérise par une rareté des lymphocytes cytotoxiques infiltrant la tumeur, une abondance de populations cellulaires immunosuppressives et une résistance générale à la thérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI). Dans des modèles précliniques de PDA, l'inhibiteur de HDAC entinostat modulait la programmation transcriptionnelle des cellules myéloïdes, réduisant leur capacité d'immunosuppression et sensibilisant les tumeurs à la thérapie ICI. Méthodes Nous avons conduit une étude monocentrique, ouverte, en deux phases selon la méthode de Simon, de phase II de l'entinostat en combinaison avec l'inhibiteur PD1 nivolumab chez des patients atteints de PDA avancé. Les patients ont reçu de l'entinostat oral à 5 mg une fois par semaine. Après une phase d'initiation de 14 jours en monothérapie d'entinostat, les patients recevaient simultanément entinostat 5 mg oral une fois par semaine plus nivolumab 240 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Après 4 mois, la thérapie était poursuivie avec entinostat 5 mg hebdomadaire plus nivolumab à la dose fixe de 480 mg toutes les 4 semaines jusqu'à progression ou toxicités inacceptables. Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse objective selon les critères RECIST version 1.1. Les profils immunitaires périphériques au départ et durant le traitement ont été évalués par cytométrie de masse multidimensionnelle par temps de vol (CyTOF) et par Luminex des chimiokines plasmatiques, et les changements dans le TME ont été étudiés sur des biopsies appariées initiales et sous traitement par immunohistochimie multiplexée (mIHC), quantification par cytométrie d'image, et analyse RNA-seq globale. Résultats De novembre 2017 à novembre 2020, 27 patients évaluable ont été inclus. Trois patients ont eu une réponse partielle (RP) selon les critères RECIST v1.1 (taux de réponse objective (ORR) de 11%, IC 95%, 0,024-0,292), avec une durée médiane de réponse de 10,2 mois. Des événements indésirables liés au traitement (EILT) de grade ≥3 ont été observés chez 19 (63 %) patients. Les EILT de grade ≥3 les plus fréquents étaient une diminution du nombre de lymphocytes, anémie, hypoalbuminémie et hyponatrémie. L'activation, la maturation, la migration, le traitement antigénique et la présentation des cellules dendritiques (DC) ont été augmentés en périphérie après traitement par entinostat, conforme à un reprogrammation myéloïde médiée par l'inhibiteur HDAC. L'analyse d'expression génique des tumeurs appariées avant et après traitement a montré un enrichissement des voies de signalisation de la réponse inflammatoire avec le traitement combiné. Conclusions Entinostat et nivolumab ont démontré des réponses radiologiques durables chez un sous-groupe de patients atteints de PDA. L'analyse appariée des tissus et périphérique a montré une immunomodulation des populations cellulaires myéloïdes, conforme à l'hypothèse préclinique soutenant l'essai. Cette étude établit une feuille de route pour cette stratégie avec des approches thérapeutiques combinatoires futures visant à augmenter davantage le bénéfice clinique chez les patients atteints de PDA.