Découverte du candidat clinique GLPG3970 : un inhibiteur puissant et sélectif des SIK2/SIK3 pour le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires

Les kinases inductibles par le sel (SIK) SIK1, SIK2 et SIK3 appartiennent à la famille des kinases des protéines activées par l'adénosine monophosphate (AMPK). L'inhibition des SIK représente une nouvelle approche thérapeutique modulant les voies pro-inflammatoires et immunorégulatrices qui détient un potentiel pour le traitement des maladies inflammatoires. Ici, nous décrivons l'identification de GLPG3970 (32), un inhibiteur double SIK2/SIK3 de première classe avec sélectivité contre SIK1 (IC50 de 282,8 nM sur SIK1, 7,8 nM sur SIK2 et 3,8 nM sur SIK3). Nous exposons les efforts réalisés pour augmenter la sélectivité contre SIK1 et améliorer les propriétés d'inhibition dépendante du temps de CYP par la relation structure-activité. L'activité double de 32 dans la modulation de la cytokine pro-inflammatoire TNFα et de la cytokine immunorégulatrice IL-10 est démontrée in vitro dans des cellules myéloïdes humaines primaires et du sang total humain, ainsi qu'in vivo chez des souris stimulées par le lipopolysaccharide. Le composé 32 montre une activité dépendante de la dose dans des modèles pharmacologiques murins pertinents pour la maladie.