Cibler ERBB3 et AKT pour surmonter la résistance adaptative dans le cancer du poumon non à petites cellules EML4-ALK

Résumé L'événement de fusion entre EML4 et ALK entraîne une activité oncogénique significative dans 5 % des cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC). Bien que des inhibiteurs puissants de la tyrosine kinase ALK (ALK-TKI) soient utilisés avec succès pour le traitement des patients NSCLC positifs pour EML4-ALK, un sous-ensemble de ces patients acquiert finalement une résistance au cours de leur thérapie. Ici, nous étudions les réponses kinases dans les cellules cancéreuses NSCLC EML4-ALK V1 et V3 après inhibition aiguë avec le TKI ALK, lorlatinib. En utilisant un réseau de puces de phosphopetides et une analyse de prédiction des kinases en amont, nous avons identifié un groupe de peptides de tyrosine phosphorylée, y compris les protéines ERBB et AKT, qui sont régulées à la hausse après traitement par ALK-TKI dans des lignées cellulaires NSCLC positives pour EML4-ALK. L'inhibition duale des récepteurs ALK et ERBB ou AKT1 perturbe les voies de signalisation RAS/MAPK et AKT/PI3K, et augmente l'apoptose dans les cellules cancéreuses NSCLC EML4-ALK. La hereguline, un ligande ERBB3, module différemment la sensibilité des lignées cellulaires EML4-ALK aux inhibiteurs ALK. Ces découvertes soulignent les rôles importants d'AKT1 et d'ERBB3 pour réguler la signalisation après un traitement aigu avec lorlatinib, les identifiant comme des cibles potentielles qui pourraient être bénéfiques pour prévenir la résistance adaptative aux thérapies ciblées EML4-ALK dans le NSCLC.