Le remodelage dépendant de l'IFNgamma du paysage myéloïde sous-tend le contrôle des tumeurs insensibles à l'IFNgamma

Résumé La perte de sensibilité à l'IFNγ par les tumeurs est considérée comme un mécanisme permettant l'évasion, car certaines cancers manquant de signalisation IFNγ démontrent une résistance à l'immunothérapie par points de contrôle. Cependant, des études récentes ont montré que les tumeurs résistantes à l'IFNγ sont bien contrôlées et sensibilisées pour l'immunothérapie. Le mécanisme sous-jacent conduisant à des réponses immunitaires accrues chez ces patients est inconnu. En utilisant des tumeurs de mélanome insensibles à l'IFNγ qui étaient bien contrôlées par la réponse anti-tumorale endogène, nous avons constaté que malgré une faible expression basale du MHC de classe I par les tumeurs, l'infiltration des cellules T CD8 + n'était pas entravée et, de manière inattendue, leur production d'IFNγ était toujours importante pour le contrôle tumoral. Mécaniquement, l'IFNγ déclenche un remodelage pro-inflammatoire des tumeurs insensibles à l'IFNγ, affectant la différenciation des cellules myéloïdes. Prédominamment, les macrophages immunosuppressifs sont inhibés, tandis que les phénotypes inflammatoires des monocytes et des 'mono-macs' sont préservés dans les tumeurs insensibles à l'IFNγ. Ceci est soutenu par une co-dépendance entre les cellules T CD8 + et les monocytes/macrophages, car la déplétion de l'un entraînait la perte de l'autre. Notre travail démontre une compréhension mécanistique importante de la façon dont la résistance à l'IFNγ ne prévient pas l'échec des réponses anti-tumorales. Il est important de noter que le remodelage immunitaire semble être dominant dans les tumeurs mixtes sensibles et insensibles à l'IFNγ, et est enrichi chez les humains avec des tumeurs mutées dans la voie de l'IFNγ, suggérant que cela pourrait être exploité pour la thérapie à l'avenir.