L'estradiol induit l'ostéolyse osseuse dans le cancer du sein triple négatif via son récepteur associé à la membrane ERα36

Résumé Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est considéré comme un cancer indépendant de l'estradiol et résistant à la thérapie hormonale en raison de l'absence du récepteur des oestrogènes alpha 66 (ERα66). Nous avons identifié un variant épissé lié à la membrane, ERα36, dans les cellules CSTN qui répond aux œstrogènes (E2) et pourrait contribuer à l'ostéolyse osseuse. Nous avons démontré que la lignée cellulaire CSTN MDA-MB-231, qui exprime ERα36 de manière similaire aux cellules MCF7, est réactive à E2, formant des tumeurs ostéolytiques in vivo. Les cellules MDA-MB-231 activent les ostéoclastes de manière paracrine. Les milieux conditionnés (MC) des cellules MDA-MB-231 traitées avec de l’estradiol lié à l'albumine sérique bovine (E2-BSA) ont augmenté l'activation des cellules précurseurs d'ostéoclastes humains ; cela a été bloqué par l’ajout d’un anticorps anti-ERα36 aux cultures MDA-MB-231. L'activation des ostéoclastes et les gènes de résorption osseuse étaient élevés dans les macrophages murins RAW 264.7 après traitement avec le MC MDA-MB-231 stimulé par E2-BSA. E2 et E2-BSA ont augmenté l'activité de la phospholipase C (PLC) et de la protéine kinase C (PKC) dans les cellules MDA-MB-231. Pour examiner le rôle de la signalisation ERα36 dans l'ostéolyse osseuse dans le CSTN, nous avons utilisé notre modèle de souris interface os-cancer chez des souris femelles athymiques homozygotes Foxn1nu. Les souris avec des tumeurs MDA-MB-231 et traitées avec du tamoxifène (TAM), E2 ou TAM/E2 ont présenté une ostéolyse accrue, une dégradation du cortex osseux, des fractures pathologiques et un volume tumoral ; le groupe combiné E2/TAM avait également un volume osseux réduit. Ces résultats suggèrent qu'E2 a augmenté les lésions ostéolytiques dans le CSTN à travers une voie PLC/PKC médiée par la membrane impliquant ERα36, qui a été renforcée par le TAM, démontrant le rôle d'ERα36 et de sa voie de signalisation associé à la membrane dans les tumeurs osseuses. Ce travail suggère qu'ERα36 pourrait être une cible thérapeutique potentielle chez les patients atteints de CSTN.