Résumé 617 : BH-30236, un nouvel inhibiteur macrocyclique de CLK modulant l'épissage de l'ARN, démontre une puissante inhibition de la croissance des cellules cancéreuses dans un large panel de lignées cellulaires cancéreuses

Résumé L'épissage alternatif (EA) est un mécanisme principal pour la diversification des transcrits ARNm et la régulation de l'expression protéique. Dans le cancer, l'altération de l'épissage de l'ARNm favorise la transformation oncogénique, induit la métastase et confère une résistance au traitement anticancéreux. Les mutations ou l'expression/activité déséquilibrée des facteurs d'épissage (FE), tels que les FE riches en sérine-arginine (SRSF), entraînent souvent une dérégulation de l'épissage de l'ARN et la progression tumorale. Les kinases de type CDC2 (CLK) et la kinase à double spécificité régulée par la tyrosine (DYRK) sont des régulateurs clés de l'EA via la phosphorylation des SRSF. BH-30236 est un nouvel inhibiteur macrocyclique compétitif de l'ATP ciblant CLK1/2/4. Il inhibe également DYRK1/2, PIM3 (provirus integration site for moloney leukemia virus 3) et FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) à des concentrations cliniquement pertinentes. L'activité inhibitrice de BH-30236 contre CLK, DYRK, PIM3 et FLT3 dans les cellules cancéreuses a été étudiée via l'inhibition de la phosphorylation des SRSF, Tau, 4EBP1 et FLT3, respectivement. Un panel de 119 lignées cellulaires hématologiques et de tumeurs solides a été utilisé pour étudier le spectre de BH-30236 sur la croissance des cellules cancéreuses. Pour comprendre le mécanisme anti-croissance des cellules cancéreuses, l'effet de BH-30236 sur l'EA et l'expression protéique de biomarqueurs tumoraux clés a été examiné. En conclusion, BH-30236 inhibe efficacement pSRSF (CI50 40-60 nM dans les cellules IMR-32), pTau (CI50 ~50 nM dans les cellules SH-SY5Y), p4EBP1 (CI50 ~80 nM dans les cellules MM1S) et pFLT3-ITD (CI50 0,16 nM dans les cellules MV-4-11). BH-30236 a démontré une inhibition étendue de la croissance des cellules cancéreuses avec une CI50 médiane de 85,2 nM (plage 0,55-393 nM) dans 12 types tumoraux. BH-30236 a montré une grande efficacité contre les lignées cellulaires issues de malignités hématologiques (CI50 médiane 23,34 nM), de neuroblastome (CI50 médiane 25,73 nM), de cancer du sein (CI50 médiane 83,80 nM), de cancer du côlon (CI50 médiane 85,17 nM) et de cancer du poumon (CI50 médiane 102,65 nM). De plus, BH-30236 a démontré une synergie avec les inhibiteurs de KRAS dans les lignées cellulaires mutantes KRAS, avec des inhibiteurs d’EGFR dans les cellules H1975 mutantes RBM10, et avec l'inhibiteur de BCL2 Venetoclax dans les cellules MOLM-13. Mécanistiquement, BH-30236 module l'EA en augmentant les variants d'épissage pro-apoptotiques et anti-prolifératifs de facteurs clés, tels que BCL2L1, S6K et BCLAF1. Parallèlement, BH-30236 diminue l'expression ARN des SRSF et module la famille BCL2 pour augmenter l'apoptose. Ces résultats soutiennent fortement les applications cliniques du nouvel inhibiteur multikinase CLK BH-30236 dans les malignités hématologiques et les tumeurs solides en monothérapie ou en association avec d'autres traitements. Format de citation : Ping Jiang, Danan Li, Nancy Ling, Dayong Zhai, Wei Deng, Eugene Rui, J. Jean Cui. BH-30236, un nouvel inhibiteur macrocyclique de CLK modulant l'épissage de l'ARN, montre une puissante inhibition de la croissance cellulaire cancéreuse dans un large panel de lignées cellulaires cancéreuses abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84 (6Suppl): Résumé nr 617.