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Résumé Les conjugués anticorps-médicament (ADC) tels que l'ADC HER2 Enhertu et l'ADC TROP2 Trodelvy se sont révélés être des agents thérapeutiques prometteurs dans une partie des maladies cancéreuses. Cependant, de nombreux patients restent réfractaires à la thérapie, indiquant que l'efficacité des ADC peut nécessiter une optimisation supplémentaire. Ici, nous rapportons que les fibroblastes associés au cancer (CAF) en excès peuvent servir de barrière fibreuse, au détriment des effets anti-tumoraux des ADC en atténuant leur pénétration tissulaire. Mécaniquement, les cellules cancéreuses peuvent transformer les cellules fibreuses normales en CAF qui se caractérisent par une signalisation de la kinase d'adhésion focale (FAK) hyperactivée. Les CAF à croissance rapide diminueraient l'absorption tumorale des grosses molécules, conférant une résistance médicamenteuse des ADC aux cellules cancéreuses. Cibler la FAK avec un inhibiteur de petite molécule IN10018 est capable de réduire la barrière tumorale associée aux CAF, élevant ainsi la pénétration tissulaire de différents types d'ADC indépendamment de leurs cibles respectives. Le schéma de combinaison comprenant IN10018 et les ADC ciblant soit HER2 soit TROP2 a surpassé chaque monothérapie en ce qui concerne les résultats anti-tumoraux dans différentes expériences animales. Les preuves précliniques pour le schéma double d'IN10018 et d'ADC justifient une validation supplémentaire dans les contextes cliniques. Format de citation : Baoyuan Zhang, Zhixiang Zhang, Jiaming Gao, Shiqiang Lu, Ran Pang, Dongfang Li, Xun Huang, Natasha Qin, Leo Liu, Zaiqi Wang. Cibler la FAK améliore la pénétration tumorale des conjugués anticorps-médicament pour renforcer les réponses anticancéreuses abstract. Dans : Actes de la Réunion Annuelle de l'American Association for Cancer Research 2024 ; Partie 1 (Résumé réguliers) ; 2024 5-10 avril ; San Diego, CA. Philadelphie (PA) : AACR ; Cancer Res 2024 ;84 (6Suppl) : Résumé nr 4655.
Zhang et al. (Fri,) ont étudié cette question.