PRMT5 est une cible thérapeutique exploitable dans le cancer du sein ER+/déficient en RB résistant aux inhibiteurs de CDK4/6

Résumé Les inhibiteurs de CDK4/6 (CDK4/6i) ont amélioré la survie des patients atteints de cancer du sein récepteur d'œstrogène positif (ER+). Cependant, les patients traités avec CDK4/6i développent finalement une résistance médicamenteuse et progressent. Les altérations de perte de fonction de RB1 confèrent une résistance aux CDK4/6i, mais la thérapie optimale pour ces patients reste incertaine. Grâce à un criblage CRISPR à l’échelle génomique, nous identifions la protéine arginine méthyltransférase 5 (PRMT5) comme une vulnérabilité moléculaire dans les cellules cancéreuses du sein ER+/knockout de RB1. L'inhibition de PRMT5 bloque la transition G1 à S du cycle cellulaire indépendamment de RB, entraînant un arrêt de la croissance dans les cellules knockout de RB1. L’analyse protéomique révèle la fusion dans le sarcome (FUS) comme un effecteur en aval de PRMT5. L'inhibition de PRMT5 entraîne la dissociation de FUS de l'ARN polymérase II, ce qui conduit à une hyperphosphorylation de la sérine 2 dans l'ARN polymérase II, à la rétention d'introns et à une régulation à la baisse des protéines impliquées dans la synthèse de l'ADN. De plus, le traitement avec l'inhibiteur de PRMT5 pemramétostat et un dégradateur sélectif d'ER fulvestrant inhibe de manière synergie la croissance des xénogreffes dérivées de cellules ER+/déficientes en RB et des patients. Ces résultats soulignent le blocage combiné d'ER et de PRMT5 comme une stratégie thérapeutique potentielle pour surmonter la résistance aux CDK4/6i dans le cancer du sein ER+/déficient en RB.