Évaluation de l'impact structurel des polymorphismes de la cytochrome P450 2A13 à l'aide de simulations de dynamique moléculaire

L'un des membres du CYP, une monooxygénase, CYP2A13 est impliqué dans le métabolisme de la nicotine, de la coumarine et des nitrosamines spécifiques au tabac. Des polymorphismes génétiques ont été identifiés dans CYP2A13, avec une perte ou une réduction de l'activité enzymatique observée dans les variants alléliques de CYP2A13. Cette étude visait à percer le mécanisme sous-jacent la diminution de l'activité enzymatique des variants de CYP2A13 en examinant leurs structures tridimensionnelles par des simulations de dynamique moléculaire (DM). Pour chaque variant, des simulations de DM de 1000 ns ont été réalisées, et les résultats obtenus ont été comparés à ceux du type sauvage. Les résultats ont montré des altérations dans l'interaction avec l'hème dans CYP2A13.4, .6, .8 et .9. Dans le cas de CYP2A13.5, des effets observables sur la structure hélicoïdale liés à l'interaction avec le partenaire rédox ont été identifiés. Ces changements conformationnels étaient suffisants pour provoquer une diminution de l'activité enzymatique dans les variants. Nos résultats fournissent des informations précieuses sur les mécanismes moléculaires associés à l'activité diminuée des polymorphismes de CYP2A13.