L'inhibiteur KDM5 PBIT réduit la prolifération des cellules de cancer de la prostate résistant à la castration via un arrêt du cycle cellulaire et l'induction de la sénescence

Le composé 2-4(4-méthylphényl)-1,2-benzisothiazol-3(2H)-one (PBIT) est un inhibiteur de la famille KDM5 de déméthylases des histones spécifiques de la lysine qui a été proposé comme composé principal pour la thérapie du cancer. L'objectif de cette étude était d'explorer les effets de PBIT dans les cancers de la prostate humains. Des concentrations micromolaires de PBIT ont modifié la prolifération des lignées cellulaires de cancer de la prostate sensibles à la castration LNCaP et résistantes à la castration C4-2B, LNCaP-MDV3100 et PC-3. Nous avons ensuite caractérisé le mécanisme sous-jacent aux effets antiprolifératifs de PBIT dans les lignées cellulaires C4-2B et PC-3. Les données des ELISAs de mort cellulaire suggèrent que PBIT n'induit pas l'apoptose dans les cellules C4-2B ou PC-3. Cependant, PBIT a augmenté la quantité de β-galactosidase associée à la sénescence. PBIT a également modifié la progression du cycle cellulaire et augmenté les niveaux de la protéine du cycle cellulaire p21. Les cellules PC-3 et C4-2B expriment des quantités variables de KDM5A, KDM5B et KDM5C, les cibles thérapeutiques de PBIT. Des études de réduction de l'expression médiées par siRNA suggèrent que l'inhibition de plusieurs isoformes de KDM5 contribue à l'effet antiprolifératif de PBIT. De plus, les traitements combinés impliquant PBIT et l'agoniste PPARγ 15-désoxy-Δ-12, 14 -prostaglandine J