Analyse du réseau du protéome du liquide céphalorachidien révèle des différences partagées et uniques entre les formes sporadiques et familiales de la sclérose latérale amyotrophique

Résumé Contexte La sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative impliquant la perte de neurones moteurs, entraîne généralement la mort dans les 3 à 5 ans suivant le début de la maladie. Bien qu'approximativement 10 % des cas puissent être liés à une mutation héréditaire spécifique (par exemple, l'expansion du repeat hexanucleotide C9orf72 ou la mutation SOD1), la cause de la majorité des cas reste inconnue. Par conséquent, il existe un besoin crucial de biomarqueurs qui reflètent le début et la progression de la maladie à travers les sous-groupes de SLA. Méthodes Nous avons utilisé la spectrométrie de masse à étiquetage par tandem (TMT-MS) pour identifier et quantifier 2105 protéines dans le liquide céphalorachidien (LCR) de patients SLA avec une maladie sporadique (n=35), SLA C9orf72 (n=10) et SLA SOD1 (n=6), ainsi que des témoins en bonne santé appariés par âge (n=44) et des porteurs asymptomatiques C9orf72 (n=6). Nous avons utilisé des analyses d'abondance protéique différentielle et des analyses de réseau pour déterminer comment les profils protéiques varient selon les types de maladie dans le LCR de SLA. Résultats L'analyse intégrée des réseaux d'expression différentielle et co-expression a identifié des différences protéomiques entre la SLA et les témoins, ainsi que des protéines différemment abondantes entre les SLA sporadique, C9orf72 et SOD1. Des groupes de protéines ont également différencié les porteurs de mutations C9orf72 asymptomatiques de ceux avec SLA C9orf72, marquant une signature protéomique pré-symptomatique de la SLA C9orf72. De même, d'autres protéines ont différencié les asymptomatiques des témoins. En s'appuyant sur d'autres ensembles de données protéomiques disponibles publiquement sur la SLA et la maladie d'Alzheimer (MA), nous avons validé notre réseau LCR SLA et identifié des protéines spécifiques à la SLA dans le Module 5 (M5)-Matériel extracellulaire (par exemple, IGF2, RARRES2, LGALS3, GALNT15 et LYZ) et des biomarqueurs partagés à travers les maladies neurodégénératives liés au Module 10 (M10)-Ubiquitination/Gluconéogenèse (par exemple, NEFL, NEFM, CHIT1 et CHI3L1). Conclusions Cette étude représente une analyse complète du protéome du LCR à travers les causes sporadiques et génétiques de la SLA qui résout les différences parmi ces sous-groupes de maladie et pointe vers des voies pathogéniques variées qui entraînent la maladie.