Résumé 2100 DÉCOUVRIR L'ENSEMBLE STRUCTURAL DES PROTÉINES EN INTÉGRANT LA MODÉLISATION MOLÉCULAIRE, L'INTELLIGENCE ARTIFICIELLE ET LE CRYO-EM

La microscopie électronique par cryo-échantillon (cryo-EM) est devenue une technique de pointe pour déterminer la structure des macromolécules biologiques. Cependant, de nombreuses molécules biologiques sont structurellement hétérogènes, occupant une large gamme de conformations possibles. En principe, le cryo-EM nous fournit également les outils pour extraire cette hétérogénéité : les biomolécules sont piégées dans l'eau vitreuse dans des conformations proches de celles qu'elles adoptent en solution. Notre objectif est de développer de nouveaux algorithmes qui exploitent notre connaissance de la biophysique protéique pour extraire cette information. À cette fin, nous présentons une approche pour analyser les expériences de cryo-EM en comparant des images individuelles de particules avec des structures générées par simulation physique. Les résultats initiaux suggèrent que cette approche peut récupérer quantitativement la distribution de probabilité conformationnelle d'une biomolécule à partir des données de cryo-EM. Nous nous appuyons ensuite sur ce travail préalable en introduisant de nouveaux algorithmes capables de gérer des ensembles structuraux plus diversifiés. Premièrement, nous présentons des améliorations algorithmiques qui nous permettent de déterminer efficacement quelles comparaisons image-structure sont les plus significatives, améliorant considérablement la vitesse de notre algorithme. Deuxièmement, nous introduisons une boucle de rétroaction où les images de cryo-EM influencent directement les simulations de dynamique moléculaire utilisées. Ensemble, ces développements algorithmiques ont le potentiel de débloquer de nouvelles approches expérimentales pour révéler la distribution conformationnelle des biomolécules très flexibles.