La déficience en SHP2 des macrophages atténue la néphropathie diabétique via la suppression de l'inflammation dépendante de MAPK/NF-κB

De plus en plus de preuves impliquent l'inflammation chronique comme la principale cause pathologique de la néphropathie diabétique (ND). L'exploration des cibles clés dans la voie inflammatoire peut fournir de nouvelles options de traitement pour la ND. Nous avons cherché à étudier le rôle de la protéine tyrosine phosphatase 2 contenant une homologie Src (SHP2) dans les macrophages et son association avec la ND. La phosphorylation régulée à la hausse de SHP2 a été détectée dans les macrophages chez les patients diabétiques et dans un modèle murin. En utilisant des souris knock-out spécifiques aux macrophages pour SHP2 (SHP2-MKO) et des souris SHP2fl/fl injectées avec de la streptozotocine (STZ), nous avons montré que SHP2-MKO atténuait significativement la dysfonction rénale, le dépôt de collagène, la fibrose et la réponse inflammatoire chez les souris diabétiques induites par la STZ. L'analyse de séquençage RNA utilisant des macrophages péritonéaux primaires de souris (MPMs) a montré que la suppression de SHP2 affectait principalement les voies de signalisation de la kinase activée par le mitogène (MAPK) et du facteur nucléaire-κB (NF-κB), ainsi que la libération de cytokines inflammatoires dépendantes de MAPK/NF-κB dans les MPMs. Une étude ultérieure a indiqué que les macrophages déficients en SHP2 ne parvenaient pas à libérer des cytokines qui induisent la transition phénotypique et la fibrose dans les cellules rénales. L'administration d'un inhibiteur pharmacologique de SHP2, SHP099, a remarquablement protégé les reins tant chez les souris diabétiques de type 1 que de type 2. En conclusion, ces résultats identifient le SHP2 des macrophages comme un nouvel accélérateur de la ND et suggèrent que l'inhibition de SHP2 peut être une option thérapeutique pour les patients atteints de ND. Points saillants de l'article.