Les facteurs génétiques de l'hétérogénéité dans la physiopathologie du diabète de type 2

Résumé Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie hétérogène qui se développe à travers divers processus physiopathologiques 1,2 et mécanismes moléculaires qui sont souvent spécifiques au type cellulaire 3,4. Ici, pour caractériser la contribution génétique à ces processus à travers les groupes ancestraux, nous agrégons les données d'études d'association à l'échelle du génome provenant de 2 535 601 individus (39,7 % non d'ascendance européenne), y compris 428 452 cas de DT2. Nous identifions 1 289 signaux d'association indépendants à une signification génomique (P < 5 × 10 −8) qui se rapportent à 611 loci, dont 145 loci sont, à notre connaissance, non rapportés auparavant. Nous définissons huit clusters non chevauchants de signaux de DT2 qui sont caractérisés par des profils distincts d'associations de traits cardiométaboliques. Ces clusters sont enrichis différemment en régions spécifiques au type cellulaire de chromatine ouverte, y compris les îlots pancréatiques, les adipocytes, les cellules endothéliales et les cellules entéroendocrines. Nous construisons des scores polygéniques partitionnés spécifiques aux clusters 5 chez 279 552 autres individus d'ascendances diverses, y compris 30 288 cas de DT2, et testons leur association avec des résultats vasculaires liés au DT2. Les scores polygéniques partitionnés spécifiques au cluster sont associés à la maladie coronarienne, à la maladie artérielle périphérique et à la néphropathie diabétique au stade terminal à travers les groupes ancestraux, soulignant l'importance des processus liés à l'obésité dans le développement des résultats vasculaires. Nos résultats montrent la valeur d'intégrer les données d'études d'association à l'échelle du génome multi-ascendance avec l'épigénomique unicellulaire pour démêler l'hétérogénéité étiologique qui conduit au développement et à la progression du DT2. Cela pourrait offrir une voie pour optimiser l'accès mondial à des soins diabétiques informés par la génétique.