L'oubli cellulaire, la désensibilisation, le stress et le vieillissement dans les réseaux de signalisation. Quand les cellules refusent-elles d'apprendre davantage ?

Des découvertes récentes montrent que des cellules uniques, non neuronales, sont également capables d'apprendre des réponses de signalisation en développant une mémoire cellulaire. Dans les nœuds d'apprentissage cellulaire, les réseaux de signalisation renforcent leurs interactions, par exemple par la mémoire conformationnelle des protéines intrinsèquement désordonnées, la translocation des protéines, les miARN, les lncARN, la mémoire de la chromatine et les cascades de signalisation. Cela peut être décrit par un processus d'apprentissage hebbien généralisé, unicellulaire, où les connexions de signalisation qui participent à l'apprentissage deviennent plus fortes. Ici, nous passons en revue les scénarios où la signalisation cellulaire n'est pas seulement répétée quelques fois (lorsque l'apprentissage se produit), mais devient trop fréquente, trop importante ou trop complexe et surcharge la cellule. Cela entraîne la désensibilisation des réseaux de signalisation par le découplage des composants de signalisation, l'internalisation des récepteurs, et la régulation à la baisse conséquente. Ces processus moléculaires sont des exemples d'apprentissage anti-Hebbien et d'« oubli » des réseaux de signalisation. Le stress peut être perçu comme une surcharge de signalisation induisant la désensibilisation des voies de signalisation. Le vieillissement se produit par les effets cumulés du stress cumulatif régulant à la baisse la signalisation. Nous proposons que la désensibilisation de l'apprentissage cellulaire, le stress et le vieillissement puissent être placés le long du même axe de signalisation de plus en plus intensive (prolongée ou répétée). Nous discutons de la manière dont les cellules pourraient discriminer entre les signaux répétés et inattendus, et soulignons les mécanismes hebbiens et anti-hebbien derrière la détection du changement de pli dans la voie de signalisation NF-κB. Nous listons des méthodes de conception de médicaments utilisant l'apprentissage hebbien (comme la proximité induite chimiquement) et des modalités de traitement clinique induisant (cancer, allergies aux médicaments) la désensibilisation ou évitant la désensibilisation causée par les médicaments. Une meilleure discrimination entre l'apprentissage cellulaire, la désensibilisation et le stress pourrait ouvrir de nouvelles directions dans la conception de médicaments, par exemple en aidant à surmonter la résistance aux médicaments.