Les données de l'inhibition d'EZH2 favorisent l'immunogénicité tumorale dans les carcinomes épidermoïdes pulmonaires

RésuméDeux facteurs importants qui contribuent à la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont un microenvironnement immunosuppresseur et une présentation antigénique limitée par les cellules tumorales. Dans cette étude, nous examinons si l'inhibition de la méthyltransférase enhancers of zeste homolog 2 (EZH2) peut augmenter la réponse aux ICI dans les carcinomes épidermoïdes pulmonaires (LSCC). Nos expériences in vitro utilisant des lignées cellulaires cancéreuses humaines en deux dimensions ainsi que des organoïdes murins et dérivés de patients en trois dimensions traités avec deux inhibiteurs d'EZH2 et d'IFNγ ont montré que l'inhibition de l'EZH2 conduit à l'expression des molécules MHC de classe I et II (MHCI/II) aussi bien au niveau de l'ARNm qu'au niveau protéique. Le séquençage de la chromatine immunoprécipitée a confirmé la perte des marques d'histones médiées par EZH2 et le gain de marques d'histones activatrices à des loci clés. De plus, nous avons démontré un fort contrôle tumoral dans des modèles de LSCC autochtones et syngéniques traités par immunothérapie anti-PD1 avec inhibition de l'EZH2. Le séquençage d'ARN à cellule unique et le profilage des cellules immunitaires ont démontré des changements phénotypiques vers des phénotypes plus suppressifs des tumeurs traitées par des inhibiteurs d'EZH2. Ces résultats indiquent que les inhibiteurs d'EZH2 pourraient augmenter les réponses aux ICI chez les patients en traitement pour LSCC.Signification :Les données décrites ici montrent que l'inhibition de l'enzyme épigénétique EZH2 permet la déspression de multiples facteurs d'immunogénicité dans les LSCC et que l'inhibition de l'EZH2 altère les cellules myéloïdes in vivo. Ces données soutiennent la traduction clinique de cette thérapie combinée pour le traitement de ce type de tumeur mortelle.