Activité biologique et biologie structurale des chimiotypes inhibiteurs de KAT6A actuels

Toutes les acétyltransférases de lysine (KAT) modulent les résultats biologiques par l'acétylation des groupes aminés de la chaîne latérale de lysine, facilitée par l'acétyl coenzyme A (AcCoA). KAT6A appartient à la classe des acétyltransférases d'histones MYST, qui avaient été considérées comme non accessibles à des médicaments. Les premiers inhibiteurs de KAT6A ciblés avec une activité in vivo ont été reportés en 2018, catalysant un vif intérêt de l'industrie pour cette enzyme en tant que cible oncologique. Dans cette étude, nous avons évalué expérimentalement des chimiotypes inhibiteurs de KAT6A représentatifs par re-synthèse et des tests biochimiques comparatifs, des tests cellulaires et la biologie structurale. Nous décrivons l'histoire récente de la découverte de chaque chimiotype inhibiteur de KAT6A, y compris SAR pour la puissance, la sélectivité et l'activité cellulaire. Nous avons largement évalué les composés clés de chaque chimiotype, augmentés par de nouveaux analogues d'acylsulfonohydrazide et une nouvelle sous-classe d'inhibiteurs de KAT6A à thiadiazine fusionnée, que nous rapportons ici pour la première fois, ainsi que des structures co-cristallines. De plus, nous rapportons l'activité in vivo, les profils pharmacocinétiques et toxicologiques de ces inhibiteurs.